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科普園地|mRNA藥物研究要跨越哪些檻兒?

作者 啟辰生 發布于 2023-07-06
分類:科普園地

信使RNA(mRNA)是生命的關鍵分子。理論上,它可以編碼任何人類所需的蛋白質,因此可以探索治療幾乎所有基于蛋白質的疾病,被稱為“萬能鑰匙”。但是,mRNA藥物研發并非一帆風順:1961年mRNA首次被科研人員發現,1990年美國威斯康星大學的Jon Wolff實驗團隊首次報道將體外轉錄的mRNA注射入小鼠體內后產生免疫反應,直到新冠肺炎疫情爆發,mRNA技術才首次應用于人體——2020年12月,全球首個mRNA疫苗BNT162b2在英國獲得緊急使用授權,2021年8月獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準,用于新冠肺炎的預防。

從動物實驗到應用于人體,潛力巨大的mRNA藥物走走停停,是什么原因阻礙了它前進的腳步,歷經整整半個世紀才來到了我們面前?

mRNA分子量大,帶負電荷,不能自由通過生物膜;易被血漿和組織中RNase酶降解,被肝腎快速清除和被免疫系統識別,體內半衰期短;進入細胞后“卡”在內吞體中,無法發揮正常功能……這些人體的一道道“馬奇諾防線”,橫亙在mRNA藥物研發的征途上。歸納來說,mRNA藥物的瓶頸和難點主要聚焦在兩個方面:一是如何避免mRNA進入人體后被清除和降解,二是如何增強藥物的跨膜能力和精準靶向能力。

解決mRNA的不穩定性是mRNA藥物的首要障礙。通過對mRNA進行化學修飾,調節與mRNA翻譯和新陳代謝有關的結構元件,可以“騙過”機體的防御系統,延長外源mRNA的活性。采取核苷酸化學修飾的策略,包括修改5'-帽、多聚腺苷酸(A)尾部、5'-和3'-UTR以及編碼區域,可以提高mRNA分子的穩定性,防止其降解。

外源mRNA須穿透脂質膜的屏障,才能到達細胞質,并翻譯成功能蛋白。如何使修飾后的mRNA進入到機體特定的細胞和組織之中,這是遞送系統要解決的難題。目前通常是將mRNA放入穩定的小脂質球中,包括脂質體復合物(LP)、脂質體聚合物(LPR)、脂質體納米粒(LNP)、陽離子納米乳(CNE)等,以達到高效的體內mRNA遞送,這對實現治療相關性至關重要。

精感石沒羽,豈云憚險艱。字面上看起來異常簡單的“合成”和“遞送”幾個字,殊不知科研人員為此付出了多少汗水和努力!每一份探索都值得尊重,每一個創新都值得喝彩!

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