?自從mRNA治療路徑被發現切實可行之后，這種療法就逐步涉及癌癥、感染性疾病、自身免疫性疾病、蛋白替代治療及罕見病等領域。

?但無論在哪一個疾病領域，要想真正成藥，第一步必須完成對于該疾病的mRNA靶點設計。

?抓住了mRNA靶點，也就切中了這個疾病要害——好比林黛玉和薛寶釵，寶釵時刻能激勵寶玉努力當官、光耀門楣的特質，是賈府做出結親薛家決定的核心原因。

?不同于傳統藥物靶點的概念，蛋白、病毒的某些結構、基因片段等都有可能成為mRNA的靶點。

?具體來看，在腫瘤領域，mRNA靶點可以是腫瘤抗原、抗體，也可以是腫瘤免疫相關的細胞因子和免疫佐劑；

?在傳染病領域，mRNA靶點可以是一些具有免疫原性的病毒抗原，或者是病原體的蛋白；也可以是抗病毒的中和抗體！

?而在遺傳性疾病中，mRNA靶點則可以是基因發生突變的位點。

?如同釵黛之選，難上加難。

?因為mRNA可針對的靶點遠多于現在的小分子藥物所針對的蛋白靶點，雖然這意味著許多不治之癥有了治愈的希望，但當可選擇的靶點多到數十萬種時，靶點篩選也成為了一種幸福的煩惱。腫瘤領域是最早進行mRNA臨床探索性應用的方向，也是當前研發管線最集中、競爭最激烈的領域，在所有在研項目中占比近50%。因而mRNA腫瘤疫苗的靶點選擇最為考驗mRNA技術平臺在免疫學方面的學術實力與經驗積累。

mRNA腫瘤疫苗的靶點可以是腫瘤共有的抗原(即TAA，腫瘤相關抗原)，這類抗原在大多數癌癥患者中都高度表達，利用mRNA表達TAA并靶向抗原呈遞細胞(如DC細胞)，激活抗原特異性T細胞反應，其優勢在于可針對同一類患者提前進行批次生產，治療前無需等待。傳統的腫瘤疫苗技術只能針對一個或有限抗原或腫瘤微環境調節因素，無法適應腫瘤異質性特點。mRNA腫瘤疫苗可一次編碼數個甚至數十個腫瘤抗原，充分激活免疫反應。例如已進入臨床2期并獲得FDA快速通道資格的針對黑色素瘤的mRNA疫苗，可同時編碼4種在90%以上的患者中出現的腫瘤相關抗原，與PD-1抑制劑聯用協同增效，提高對黑色素瘤的免疫殺傷效應。隨著mRNA研發的進展，許多以往難以成藥的靶點都獲得了突破性的進展，如KRAS，IL-2等，為腫瘤患者帶來新的希望。

?另一類mRNA腫瘤疫苗是科學界寄予厚望的個性化定制腫瘤疫苗。它靶向于腫瘤獨有的、在健康細胞中不存在的新抗原。對于某些高突變的實體瘤，針對新抗原的mRNA腫瘤疫苗能發揮較大的作用。

?回過頭來，看看火熱的新冠mRNA疫苗的靶點篩選。

?在新冠mRNA疫苗開發中，mRNA三巨頭就對全長刺突蛋白 “情有獨鐘”。

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?究其原因，全長刺突蛋白存在于新冠病毒的表面，是病毒宿主細胞受體介導病毒入侵的關鍵。同時，該蛋白還能夠激活自體免疫反應，可以說是一個非常“好”的抗原蛋白。

?基于上述考量，全長刺突蛋白在組成新冠病毒的29個主要蛋白中“脫穎而出”，風光無二。

?但，它并非唯一；

?與巨頭不同，我國有企業的mRNA疫苗卻選擇將刺突蛋白中的一部分受體結合區域(RBD區域)作為靶點。

?RBD區域?

?RBD區域是新冠病毒刺突蛋白與人受體結合的主要部位。報道顯示，它是中和抗體產生的主要靶點。

?除了這個原因以外，從目前新冠病毒的突變情況來看，全長刺突蛋白的N末端結構區域(NTD區域)表現出了一定的不穩定性。而有研究指出，NTD區域誘導的抗體會與RBD區域誘導的抗體協同作用，增強保護。

?兩者誰更優秀，尚無定論。

?但可以肯定，誰能像寶釵激勵寶二爺當官一樣，去“激勵”人體的免疫系統并產生抗原，誰就會被更廣泛的選擇。

?從對于mRNA靶點篩選的經驗回顧來看，可以大致總結出一些篩選的規律。

?對于一個合適的mRNA靶點來說，成藥性永遠是第一位的。

? ? ? 除此以外還要考慮：

? ? ? ?mRNA是否能激發人體的細胞與體液免疫反應；

? ? ? ?mRNA靶點的鏈長必須合適；

? ? ? ?mRNA靶點的免疫原性要適合不同疾病的要求；

? ? ? ?抗原的特異性表達是否明顯，這一點在腫瘤領域非常重要；

? ? ? ?考量病毒突變的基因流行病學；

? ? ? ?抗原決定簇與保守性交叉免疫等多維度。

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?無論在腫瘤、傳染病、自身免疫性疾病、還是罕見病領域，mRNA疫苗或治療藥物能否誘導特異性效應T細胞(殺傷或調節性T)激活以及免疫微環境的改善是成藥的關鍵步驟，但最終結果還需通過臨床研究驗證，觀察其能否轉化為臨床獲益。國內已有mRNA腫瘤疫苗在臨床研究中應用于腦膠質母細胞瘤和肺癌腦轉移患者的實例，mRNA腫瘤疫苗聯合常規治療方式顯著延長了患者的生存期，且耐受性良好。

?對于任何一家mRNA藥物研發企業來說，無論投身的領域有多么前沿高端，亦或是炙手可熱，都必須在開始階段對于mRNA靶點做清晰的了解和篩選，并做好腳踏實地的研究。

?切中要害，是mRNA藥物未來的良好開端。