?2021年諾貝爾獎揭曉，而之前呼聲最高的大熱門——mRNA相關技術今年暫時無緣此獎，也引起各界熱議，畢竟之前mRNA技術已摘得兩大重量級獎項，分別為科學突破獎的生命科學獎，以及被譽為“諾獎風向標”的拉斯克獎臨床醫學研究獎。

?這些爭議在一定程度上顯示出mRNA相關研究為人類發展帶來的重要價值和巨大想象空間，成功讓mRNA的話題關注破圈——已超越了科技界的邊界。在此感謝多位來自mRNA領域專家團隊的支持，其中包括中國藥學會藥學服務專業委員會委員栗世鈾教授、中科院納米生物效應與安全性重點實驗室研究員王浩教授。

?我們將通過系列文章完整介紹mRNA技術相關內容——從靶點設計，到化學修飾，再到序列優化……我們為大家一一揭秘mRNA全流程。期望這一系列的文字可以為對mRNA技術和平臺有興趣的讀者理清重點，如果能夠提點一二，幸甚。

?已故諾獎得主悉尼·布倫納早在1960年就發現了mRNA的存在和其傳遞信息的機制，誰也沒能想到經過數十年后的今天，mRNA重出江湖，再次來到了大家的視野中。因為mRNA藥物是信息藥物，是一代革命性的生物藥。隨著mRNA一詞一次又一次地高頻出鏡，引發了大家對于這位諾獎“落榜生”一連串的問題：

mRNA是什么？

mRNA為何能夠如此神奇？

以mRNA為核心的治療路徑是什么樣？

研發它的關鍵核心是什么？

mRNA介紹

mRNA，中文譯名“信使核糖核酸”，是由DNA的一條鏈為模板轉錄而來。它是攜帶著遺傳信息并能夠指導蛋白質合成的一類單鏈核糖核酸。

?1953年，第一個DNA雙螺旋結構的分子模型誕生，隨著對于DNA研究的深入，科學界開始逐步明確DNA轉錄翻譯為蛋白質的過程：首先DNA轉錄成為mRNA，其后mRNA指導核糖體翻譯成蛋白質。可見mRNA是DNA翻譯為蛋白質的關鍵“信使”。

?1961年，科學家首次成功提取到mRNA。從這一刻起，科學家們意識到有可能發現了一種新的疾病治療路徑。

在科學家的暢想中，以mRNA為核心的治療路徑大致有四步：

首先，篩選并獲得疾病相關的關鍵mRNA，靶點設計；

其次，讓這段mRNA攜帶著疾病相關信息進入人體，化學修飾；

再次，mRNA精確高效指導人體免疫系統產生抗體或記憶淋巴細胞，序列優化；

最終，人體免疫系統發現并自主殺死導致疾病的細胞或病毒；

?可以看出，這是在引導人體自身免疫系統治療疾病，這與外源性藥物治療疾病的途徑有著巨大差異，安全、高效幾乎是它天然的標簽。

?此后29年的時間，科學家們不斷努力，期望實現這一路徑。

?終于在1990年，美國威斯康星大學的科研團隊有了新的突破，他們將體外通過轉錄提取的mRNA注射至小鼠骨骼肌內，成功轉化成相應蛋白質并產生免疫反應。這一發現震驚學術界，說明存在于理論中的治療路徑有著實際操作的可能，理想成為現實的藍圖就此展開。從mRNA的治療路徑可以發現，一個有效的mRNA藥物的關鍵是對于該藥物的核心mRNA進行精心設計。為了讓核心mRNA真正有效，需要進行三個方面的優化，這些優化對于mRNA技術而言起到了至關重要的作用。

—mRNA靶點設計—

?mRNA療法適用于多種的疾病，例如被經常提及的癌癥治療的各種生物藥物（疫苗、細胞因子、抗體等）、感染性疾病疫苗和抗體、自身免疫病、及罕見遺傳病病等領域。不同的疾病就需要針對性的選擇mRNA目標基因，這也就需要關注治療路徑的第一步——獲得疾病相關的mRNA ，也就是mRNA的靶點選擇。

?特異性的mRNA靶點選擇，需要對于疾病的病理和發病機制有深入的研究，而對于靶點的選擇會直接影響到mRNA藥物治療的效用。例如對于新冠疫苗,目前研發的mRNA大多集中于刺突蛋白（S蛋白），它是人體細胞受介導病毒入侵的關鍵蛋白，能夠全面激活自體免疫反應。但是即使是這樣優秀的靶點同樣存在著缺陷，有研究表明目前mRNA疫苗的不良反應與刺突蛋白有著一定的關系。

—mRNA化學修飾—

?我們人體有著一道道的其他防線，諸如酶降解系統、膜轉運系統、組織清除效應等，它們如同一條條馬奇諾防線，橫亙在mRNA進入人體的征途上。然而，和這些防御工事相比，我們的免疫系統則像一位帶刀護衛，警惕著外源性物質的入侵。為了順利完成進入人體的目標，科學家逐步完成了mRNA化學修飾。

?mRNA化學修飾的基礎集中于改善其自身的兩大劣勢：脆弱及易受人體免疫系統攻擊，這也是將mRNA分子中尿苷替換為假尿苷的主要目的。隨著對于化學修飾的深入，在mRNA的納米載藥系統方面也在不斷涌現新的化學修飾方式，例如對于脂質納米微粒（LNPs）的化學修飾等。

—mRNA序列優化—

?mRNA攜帶的信息從本質上說就是蛋白質堿基對序列的信息，這些信息如同一把專屬的鑰匙，決定了特定蛋白質的開啟。因此mRNA藥物也可以稱為信息藥物。

?對于序列優化的過程來說，大致有如下方式：去除稀有密碼子，調整堿基對含量、增加mRNA穩定性并在合成中降低二級mRNA結構等。對于序列優化的目標來說，也從最初提高mRNA的翻譯效率向增加mRNA自身穩定性及延長半衰的方面發展。我們可以毫不夸張的說，優秀的序列優化是mRNA藥物安全高效的基礎保障。

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—mRNA技術平臺化對研發的重要性—

?通過以上三個方面優化的簡介，我們可以看到，mRNA藥物與傳統藥物研發有著巨大的差異，呈現典型的“三多”形態，涉及的領域多、研發關鍵點多、成功的障礙多。而在面對“三多”形態時，技術平臺化是關鍵的應對措施。利用統一的mRNA技術平臺進行開發，有利于在擴展管線、研發不同疾病的治療或預防時從技術源頭上有效的控制風險。同時，平臺儲備的相應專業人員與技術專利也可以更順利的完成共享。

?始于庚子年末的新冠疫情，強勢將mRNA治療推到臺前，讓更多的有志人士和企業紛紛投入到這一領域中，但是如果僅僅關注新冠疫苗中mRNA的發展，又有著一葉障目的遺憾。